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秦叔逵教授专访(一):系统化疗在晚期肝癌治疗中的地位

被浏览了 次, 发表日期: 2014-09-26 11:18:00

近期,秦叔逵教授在第八届国际肝癌大会上做了“系统化疗是晚期肝细胞癌治疗的重要选择”的口头报告,成为第一位在该大会上进行口头报告的中国大陆专家。9月18日,在一年一度的CSCO大会上,医脉通有幸对秦叔逵教授进行了专访,就该研究进行了详细探讨。以下为访谈详情。

9月5日—7日,第八届国际肝癌大会在日本京都召开,约有1000名来自世界的肝癌专家汇聚于此次会议,中国大陆共有60多位专家参会,这是国际上肝癌领域顶级的大会;说明对于肝癌诊治已经引起了全球医学界的高度重视。


肝细胞癌起病隐匿,进展迅速,早期诊断困难,只有15%-20%的病人有机会能够进行手术治疗,包括肿瘤切除术和肝移植术,还有一部分病人可以做射频消融或肝动脉介入治疗,这些局部治疗对肝癌的治疗起着非常重要的作用;但是,多数病人在确诊时已经丧失了手术和局部治疗的机会,无法接受上述治疗手段,还有些病人在局部治疗之后复发转移,对于这些晚期术病人,系统治疗(也称为全身治疗)将发挥了作用。


所谓系统治疗,包括口服、肌注、静脉注射、或者其他途径给药,药物分布到全身范围,有的药物可以对于肝脏具有一定的靶向性。近年来,系统治疗用于肝细胞癌有了显著的进步。


首先是分子靶向药物治疗,特别是2007年索拉非尼的问世,开辟了分子靶向治疗的“阿里巴巴”的大门,可以明显延长晚期肝癌患者的生存期,这是一个划时代的进步。此后,索拉非尼在全球多个国家和地区获得批准,列入晚期肝细胞癌的标准治疗。由于索拉非尼还存在一些弱点和缺点,效果有限和远不能令人满意。之后,许多制药公司和研究机构都不断地研究新的分子靶向药物,希望在肝癌治疗方面能够有进一步的突破,很可惜其它的靶向药物的临床研究都一个接一个地纷纷失败了。失败的原因比较多,一方面,是因为药物本身的问题,比如一些药物的选择性和有效性不高,没有分子靶向治疗的标志物来预测疗效和毒性;另一方面,医师的研究经验不足,在临床研究的设计、实施和质量控制等方面存在着许多问题;还有肝癌病人往往具有肝病背景,病情复杂难治,容易忽略保肝、抗病毒等问题。因此,我们不能仅仅指望分子靶向治疗和索拉非尼这一种药物,肝癌也和其他肿瘤治疗一样,需要提倡多学科、多种方法,多种药物的综合治疗。


系统化疗治疗肝细胞癌并不是一个新的话题,早在上个世纪50年代,当5-氟尿嘧啶问世之后,就有人把5-氟尿嘧啶和后来的阿霉素、顺铂以及丝裂霉素等用于晚期肝癌。这些药物对于肝癌可以减轻症状、改善患者生活质量,具有一定的客观疗效,但是过去的研究都没有证明具有生存获益。正如刚才所说,一方面因为肝癌非常复杂,具有肝炎,肝硬化的背景,往往肝功能有障碍,限制了化疗的剂量强度和剂量密度,影响其效果;另一方面,肝癌细胞有多药耐药性,对这些药物有一定的天然抵抗;第三个重要的问题就是这些传统的化疗药物,特别是阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶,它们有抗肿瘤作用,但是本身的毒性比较大。比如顺铂对肝肾功能具有严重的损害,用药以后其毒性可能会抵消甚至掩盖了获益。因此,既往只有一项多中心II期临床研究表明阿霉素有一定的生存获益。


2010年以前,可以说有关肝癌系统化疗的研究停滞不前或者没有任何进步。因为直到2007年索拉非尼才问世,系统化疗虽然有一定的局限性,但是临床上仍然有人在使用。可喜的是近些年来肿瘤的化疗领域在不断进步,一些高效低毒的新药,包括奥沙利铂,吉西他滨和卡培他滨等纷纷问世,它们在许多的瘤种特别是在胃肠道肿瘤治疗中发挥了很好的作用,不仅提高了客观有效率,同时可以改善生存获益。这些研究的成功和临床广泛应用极大地推动和促进了肝癌系统化疗的研究。


因此,2006年,在孙燕院士的支持和指导下,我和孙燕院士共同牵头了一项亚太区国际多种心临床研究,即含奥沙利铂的FOLFOX4方案对比阿霉素单药治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性的研究,至2010年完成并且公布了研究结果。这项EACH研究证明FOLFOX4方案对亚洲的晚期肝细胞癌具有一定的生存获益,特别对中国的晚期肝癌患者有明显的生存获益,同时能够提高客观有效率和疾病控制率,延长无进展生存(PFS)。去年9月,有关研究结果已经发表在临床肿瘤学界的顶级杂志《美国临床肿瘤学杂志》上,前两天中国亚组的研究结果也在发表在美国《临床肿瘤学家》杂志上了。此外,在许多的国际国内会议上也进行了报告,包括ASCO、ESMO、国际肝癌大会和CSCO等,得到国际广泛的重视和认可,因此,引发了对系统化疗治疗肝细胞癌作用的重新评价。系统化疗不适合于治疗肝细胞癌的传统观念受到极大的质疑和挑战。


正是在这样的背景下,刚刚结束的第八届国际肝癌大会上,国际肝癌协会邀请我做了“系统化疗是晚期肝细胞癌的重要选择”的口头报告,这也是一个标志和学术进步。因为东、西方肝癌在发病原因、分子生物学、临床表现、临床分期、治疗策略上都有巨大的不同,并且这些不同影响到肝癌患者的预后。有人说,东、西方的肝癌可以当做“两种病”去看待。邀请我们中国专家去作报告。一方面,说明国际学术界已经开始意识到东、西方肝癌,特别是亚洲的肝癌与欧美国家肝癌的巨大差异;另一方面,也是对系统化疗治疗肝癌有了重新认识和评价,因为过去许多西方的学者认为系统化疗对于肝细胞癌没有效果或效果很差,现在至少正视这一问题了,由否定变到怀疑,又趋于肯定,对EACH研究给予了一定的认可和积极评价。第三方面也说明肝癌非常难治,仅仅指望索拉非尼和分子靶向治疗是不够的,需要探索多种药物治疗。在系统化疗这个问题上,国内、外专家都做了许多的探讨。比如我们注意到,意大利、法国等欧洲国家的一些学者陆续发表了一些关于系统化疗的文章。来自香港的学者不仅把含奥沙利铂的化疗方案用于肝细胞癌治疗,同时也将其与索拉非尼等靶向药物联合起来研究。所以说,只要我们选对病人,掌握好适应症,同时注意保肝抗病毒,系统化疗在晚期肝癌治疗中具有一定地位和不可忽缺的价值。


需要指出的是,任何方法、药物治疗疾病都有其的局限性。系统化疗治疗肝癌也有着严格的适应症和禁忌症,它能够解决一部分问题,但是不能解决所有问题。所以,当前必须合理地、有计划地将系统化疗与靶向治疗,或系统化疗与手术等局部治疗,甚至中医药治疗等结合起来,才能更好地提高疗效。


在我国卫生部制定的国家肝癌诊疗规范中,系统化疗治疗已经被列入了晚期肝细胞癌一线治疗。2013年3月12日,国家食品药品监督管理总局也批准了奥沙利铂治疗肝癌这一新的适应症。这说明我们的政府特别重视肿瘤防治,特别重视防治肝癌这一具有中国的特色肿瘤,也是考虑到中国的现有国情才批准的。我想这只是万里长征的第一步,对系统化疗治疗肝癌还需要做进一步的深入研究,特别是要做一些大样本量的随机、对照的临床研究。最近,我们正在进行一项名为Proof的研究,这是一项大样本的、不干涉临床的、real world研究,旨在进一步收集含奥沙利铂的方案治疗国人晚期肝细胞癌的有效性和安全性证据,能够反映含真实情况,有助于我们在临床中进一步的掌握和应用化疗。系统化疗治疗晚期肝癌确实是有效的,并且只要掌握好适应症和禁忌症也是安全的;但是还需要我们共同努力进行进一步探索。


采访后记:在19日下午的全体大会上,秦叔逵教授作为前瞻性、随机对照的国际多中心肝癌III期临床研究-EACH研究的主要研究者(PI),经过大会学术委员会和互联网上无记名投票推选,获得了大会的重量级奖项——首届“CSCO年度成就奖”表彰。